Le 29 Décembre 1951, il part avec son ami Alberto Granados à travers le continent sud-américain. Mais la moto sur laquelle ils font le voyage, une Norton 500 c.c., les lâche et ils doivent travailler, soit comme assistant médecin ou effectuant des petits boulots, pour continuer leur périple.
Ernesto revient à Buenos Aires en Août 1952 pour poursuivre ses études de Médecine.
Il reçoit le titre de Docteur en Médecine et Chirurgie le 11 Avril 1953 à l'Université de Buenos Aires.
Le 7 Juillet 1953 il part une nouvelle fois en voyage à travers l'Amérique du Sud et Centrale. Il est accompagné par Carlos Ferrer "Calica". Il observe en Bolivie les changements sociaux apportés par le Mouvement Nationaliste Révolutionnaire arrivé au pouvoir. Puis ils visitent le Pérou, l'Equateur, le Panamá et le Costa Rica, où ils font la connaissance des cubains Calixto García et Severino Rosell, qui avaient participé à l'assaut du Cuartel Moncada. Ils poursuivent le voyage et visitent le Nicaragua, le Honduras et le Salvador, pour finalement arriver au Guatemala en 1953.
Au Guatemala, le Che poursuit sn éducation politique à travers l'amitié qu'il lie avec l'économiste et exilée péruvienne d'origine indienne, Hilda Gadea Ontalia, ancien membre du Parti Apriste (APRA, Alianza Popular Revolucionaria Americana). Il se lie d'amitié également avec un groupe de révolutionnaires cubains, qui le 26 Juillet 1953 prirent part à l'assaut du Cuartel Moncada. Parmi eux se trouve Nico López, qui baptisera Ernesto du surnom de « Che ».
Il se tient au courant auprès d'eux des actions entreprises et prend la ferme décision de poursuivre la lutte dès la libération de Fidel Castro et d'autres camarades. Ernesto Che Guevara se met en contact avec le Parti Guatémaltèque du Travail et officie comme médecin dans les syndicats. Il participe activement à la politique interne du pays pour la défense du gouvernement démocratique et révolutionnaire de Jacobo Arbenz. Mais après l'invasion organisée par la CIA, Arbenz tombe en Septembre 1954.
En tant qu'argentin et en raison de sa position en faveur du gouvernement de Arbenz, Ernesto Che Guevara ne peut rester plus longtemps au Guatemala, et après avoir demander asile auprès de l'Ambassade d'Argentine, le Che décide de se rendre à Mexico, où il travaillera comme photographe et à l'Hôpital Général. Un mois plus tard il est rejoint par Hilda Gadea et Nico López.
Un jour, de visite chez María Antonia Gonzales, au Numéro 49 de la rue José Amparán, Ernesto fait connaissance de Raúl et Fidel Castro.
María Antonia est une cubaine résidant à Mexico, qui collabore efficacement avec les révolutionnaires exilés. Au cours de cette réunion, le Che reste à converser durant une dizaine d'heures avec Fidel, durant lesquelles ils échangent tout type d'opinions.
Le leader de la révolution cubaine lui explique les raisons de sa lutte contre le dictateur Batista. A la fin de cette conversation le Che fait dès lors parti du groupe.
